國家藥監局器審中心關於發布乳房植入體產品注冊審查指導原則（2024年修訂版）的通告（2024年第28號）

發布時間：2024-10-17

為進一步規範乳房植入體醫療器械的管理，國家藥監局器審中心組織修訂了《乳房植入體產品注冊審查指導原則（2024年修訂版）》，現予發布。

特此通告。

附件：1.乳房植入體產品注冊審查指導原則（2024年修訂版）（下載）
              2.乳房植入體產品注冊審查指導原則（2024年修訂版）修訂說明（下載）

國家藥品監督管理局
醫療器械技術審評中心
2024年10月17日

附件1

乳房植入體產品注冊審查指導原則
（2024年修訂版）

本指導原則旨在為藥品監管部門對乳房植入體注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行乳房植入體的注冊申報提供參考。

本指導原則係對乳房植入體注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依(yi)據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還可依(yi)據具體產品的特性確定其中的具體內容是(shi)否(fu)適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依(yi)據。

本指導原則是(shi)對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政(zheng)事項，亦(yi)不作為法規強製執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是(shi)需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是(shi)在現行法規和標準體係以及當前認知水平下製定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整(zheng)。

一、適用範圍

本指導原則所適用的乳房植入體是(shi)指在乳房再造和隆乳中所用到的乳房植入體（不包括不帶有矽橡膠殼體的填充材料），主(zhu)要包括以下類型：

（一）矽凝膠填充乳房植入體

矽凝膠填充乳房植入體的最外層(ceng)是(shi)一層(ceng)主(zhu)要由聚矽氧烷（例如聚二甲(jia)基矽氧烷、聚甲(jia)基苯基矽氧烷）製成的矽橡膠殼體，裏(li)麵填充一定量的矽凝膠。

（二）其他填充乳房植入體

此類乳房植入體的最外層(ceng)是(shi)一層(ceng)主(zhu)要由聚矽氧烷（例如聚二甲(jia)基矽氧烷、聚甲(jia)基苯基矽氧烷）製成的矽橡膠殼體，填充物是(shi)生理鹽水或其他物質。某些(xie)用生理鹽水填充的乳房植入體有閉鎖的閥門。

采用新材料、新設計、新工藝，或具有特殊用途的乳房植入體產品，可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關於公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，注意以下幾方麵內容：

（一）監管信息

1.管理類別

該類產品在《醫療器械分類目錄》中分類編(bian)碼為13-09-03。產品的管理類別為三類。

2.注冊單元(yuan)劃分

申報產品注冊單元(yuan)劃分需依(yi)據《醫療器械注冊單元(yuan)劃分指導原則》要求，著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標、適用範圍等因素(su)，舉例如下：

2.1殼體主(zhu)要材料由不同化學成分的矽橡膠材料製備，填充物由不同化學成分的矽凝膠材料製備，應劃分為不同注冊單元(yuan)。

2.2不同的分子量或硫化程度（凝度）的矽橡膠及矽凝膠製備的乳房植入體，應劃分為不同注冊單元(yuan)。

2.3不同整(zheng)體結構的產品（如單腔/雙腔等）應劃分為不同注冊單元(yuan)。

2.4不同表麵結構（如光麵與毛麵、不同毛麵特征、不同毛麵製備工藝等）應劃分為不同注冊單元(yuan)。

（二）綜述資料

1.描述產品名稱的確定依(yi)據。參照《醫療器械通用名稱命名規則》《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關文件規範產品特征詞，如“矽凝膠填充”等。

2.描述產品的工作原理、作用機理（如適用）、各部件在產品中的功能、各組件連接方式（如適用）以及區別於其他同類產品的特征等。

3.結構及組成：

3.1乳房植入體的總體外型及尺寸描述及相應圖示(shi)：提供外殼表麵特征、形狀、單腔填充/雙腔填充、容積（或可調節）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度（對於雙腔的分別標識內外腔）等信息。下表中的容積、寬度、高度、凸度和殼體厚度範圍為常見的範圍，如果超出該範圍或有特殊的設計，需提交相關的風險/收益分析資料。

3.2乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示(shi)（例如殼體、凝膠、表麵結構、閥門、聯接附件、填充管、注射件、微應答器等）。

4.各組成部分的材料

4.1明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，對於矽橡膠（矽凝膠），明確原材料、添加助劑及終產品材質的相關信息，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。應提交矽橡膠、矽凝膠符合長期植入要求的支持性資料，填充的生理鹽水應符合中國藥典對注射用生理鹽水要求，對於其他植入人體的各種材料應提供可用於人體的支持性資料。

4.2若原材料外購，需明確原材料供應商，提交原材料的質控(kong)標準及檢測報告。如適用，注冊申請人可提交主(zhu)文檔授(shou)權信，並對主(zhu)文檔引(yin)用的情況進行說明。若原材料為自行合成，需闡述原材料的質量控(kong)製標準並提交相關的檢測報告。用於製備產品的矽橡膠材料應符合YY/T 0334《矽橡膠外科植入物通用要求》、YY/T 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專(zhuan)用要求》的規定。固化後矽橡膠材料的力學性能包括扯斷伸長率、斷裂拉伸強度、100%伸長模量、硬度、相對密度或比重、撕裂強度等。

明確原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對於采用雙組分加成硫化的矽橡膠乳房植入體產品，應提供原材料符合YY/T 0484《外科植入物雙組分加成型硫化矽橡膠》的驗證資料。

4.3若采用其他材料作為填充物，這些(xie)材料應盡(jin)量使用已經在國內批準植入人體的材料，否(fu)則應提供其適合植入人體的支持性資料。

5.明確產品型號規格的表述方式、劃分依(yi)據以及各型號規格間的異同點，可采用圖片、圖表等形式對不同型號規格產品的結構組成、產品特征等加以描述。

6.應提供乳房植入體生產過程中使用到的每一種化學物質（包括交聯劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素(su)等添加劑或填料）的通用化學名稱、材料商品名和材料安全數據（主(zhu)要包括理化性能、生物相容性、人體接觸許可限量等），並明確在生產過程和/或最終產品中的具體作用。

7.包裝說明

說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。建議提供產品初包裝結構示(shi)意圖和/或照片，明確初包裝材料，標明初包裝尺寸，並明確與產品一起銷售的配件及其包裝情況。

8.研發曆程、與同類和/或前代產品的參考和比較

提供參考的已上市同類產品或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發背景(jing)和目的。對於同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。以對比表形式，說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、製造材料、性能指標以及適用範圍等方麵的異同，必要時可結合圖片、圖表進行說明。如與參考產品存在差異，宜結合差異及“醫療器械安全和性能基本原則清單”要求，分析差異是(shi)否(fu)需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。

9.適用範圍和禁忌(ji)證

明確產品適用範圍，特別是(shi)具體範圍，如隆乳、乳房再造、隆乳後植入物更換、再造後植入物更換。

明確醫生應當具備的技能/知識/培訓。

明確預期使用環境、適用人群信息。說明該產品禁忌(ji)應用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。

10.申報產品境外上市曆史

如適用，提供產品境外上市情況信息、不良事件和召回情況，包括乳房植入體相關的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）和乳房植入體相關的鱗(lin)狀細胞癌（BIA-SCC）等不良事件和投(tou)訴(su)信息。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

根據GB/T 42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，對乳房植入體產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期的各個環節，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護及老化引(yin)起的危害等方麵，進行風險分析，詳述所采取(qu)的風險控(kong)製措施(shi)。

特別提供關於BIA-ALCL的風險分析和防範措施(shi)相關資料。

2.產品技術要求

乳房植入體參考的主(zhu)要相關國家標準及行業標準舉例見參考文獻部分（未標明年代號表示(shi)應參照最新標準），同時產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編(bian)寫(xie)指導原則》的要求進行編(bian)製。

2.1產品型號規格及其劃分說明

明確產品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說明，型號規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

2.2性能指標

性能指標應不低於產品適用的國家標準/行業標準，若申報產品不適用相關標準，提供說明以及經驗證的證明性資料。產品性能指標可參考附件表1製定，對於可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。如有不適用條款，注冊申請人應在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，注冊申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，並將其列入產品技術要求。對於除乳房植入體外還包含(han)其他部件及工具的產品，注冊申請人需製定相應部件或工具的性能項目。

2.3檢驗方法

產品的檢驗方法應根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法，若標準檢驗方法不適用時需提交分析論證。自建檢驗方法需提供相應的方法學依(yi)據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可以附錄形式采用相應圖示(shi)進行說明。

2.4產品信息

建議注冊申請人以產品技術要求附錄形式提供產品的結構圖示(shi)及製造材料信息，具體包括：

2.4.1乳房植入體的總體外型、尺寸描述及相應圖示(shi)：外殼表麵、形狀、單腔填充/雙腔填充（對於雙腔的分別標識內外腔）、容積（或可調節）、充盈度、寬度、高度、凸度、殼體厚度等。

2.4.2乳房植入體每一組成部分的描述及相應圖示(shi)（例如殼體、凝膠、表麵結構、閥門、聯接附件、填充管、注射件等）。

2.4.3明確乳房植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息。對於矽橡膠（矽凝膠），請參照下表要求明確原材料、添加助劑及終產品材質的相關信息，明確所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。

3.產品檢驗報告

3.1提供檢驗樣品型號規格的選擇依(yi)據。所檢驗型號規格應是(shi)能夠代表本注冊單元(yuan)內其他型號規格的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產品進行補充性檢驗。

3.2對於尺寸（如容積、寬度、高度、凸度、殼體厚度、充盈度等）差異可能影響到的相關性能，應檢測最小尺寸、最大尺寸和中間常用尺寸的樣品。

3.3不同結構的產品，如圓形/解剖形等，應分別檢測結構差異所影響到的相關性能。若結構差異過於微小不足以影響產品的性能，則選擇結構最為複雜的樣品進行檢測。

4.產品性能研究

4.1說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依(yi)據，提供采用的原因及理論基礎。依(yi)據產品性能研究結果、相關國家/行業標準，結合臨床需求製定性能指標接受標準。對於自建方法，宜提供相應的依(yi)據和/或方法學驗證資料。

4.2性能研究資料至少(shao)包括以下內容：

4.2.1性能研究彙(hui)總列表，包括研究項目、接受標準、試驗方法簡述、參考技術文件、測試型號規格、測試樣品批號、樣品數量等。

4.2.2各研究項目的接受標準及確定依(yi)據。

4.2.3各研究項目的具體試驗方法。

4.2.4典型型號規格及選擇依(yi)據，不同研究項目選擇的典型型號規格不同時，宜分別明確。

4.2.5研究項目所用樣品數量及確定依(yi)據，每個研究項目宜分別明確樣品數量。若相關標準有具體的數量要求，執行相關規定。

4.2.6研究結果及分析、研究結論。如為定量指標，宜采用數值表示(shi)結果，提供測試值總結。

4.3乳房植入體性能研究項目宜考慮但不限於附錄表1所列項目。對於表1列舉的項目中，如有不適用項，亦(yi)應說明具體理由。性能研究宜采用終產品，選擇典型型號規格，研究項目所用樣品數量宜適當，同時結合風險和危害情況確定數量。如受試驗條件等因素(su)影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。

4.4對部分性能研究項目的說明

4.4.1矽橡膠殼體及矽凝膠填充物的浸提試驗：在37℃±2℃或更有利於充分浸提的條件下對樣品進行一種極性溶(rong)劑（例如水浸提）和一種非極性溶(rong)劑（例如正己烷）的浸提試驗，對浸提物質進行定性和定量分析（如使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀(yi)等），殘留單體（環狀或線性低聚矽氧烷）分析（如使用氣相色譜儀(yi)、氣質聯用儀(yi)等）等。

4.4.2矽橡膠殼體及矽凝膠填充物的揮發性組分：對揮發物進行分析（建議使用頂空的氣相色譜儀(yi)或氣質聯用儀(yi)）。

4.4.3矽橡膠及矽凝膠的金屬催化劑：明確製備矽橡膠所用的金屬催化劑的價態，並測定其殘留量。

4.4.4矽橡膠及矽凝膠的硫化程度：提供三個不同批次矽橡膠殼體、矽凝膠填充物的硫化程度，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶(rong)劑中測量聚合成分的平衡(heng)溶(rong)脹(zhang)率，或測定總浸提物中未反應的硫化劑。

4.4.5滲出（擴散）試驗：滲出試驗隻針對矽凝膠填充乳房植入體或其他非生理鹽水填充物乳房植入體，是(shi)指矽凝膠等填充物中的低分子量組分或其他低分子量物質從完整(zheng)無損的殼體中擴散出來。參照YY/T 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專(zhuan)用要求》對乳房植入體在模擬體內環境中進行滲出試驗。如預知其他元(yuan)素(su)滲出，也應該對這些(xie)元(yuan)素(su)進行檢測。

4.4.6生產過程中加工助劑的殘留量控(kong)製：詳述乳房植入體生產工藝中各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控(kong)製情況等。

4.4.7老化性能：老化後乳房植入體性能應至少(shao)考慮以下方麵，若不適用提供充分依(yi)據：殼體扯斷伸長率、殼體拉伸永久形變、殼體連接接縫或封口的強度、殼體耐磨性能、凝膠內聚力、矽凝膠針入度、抗衝擊性能、疲勞性能、滲出（擴散）試驗、閥泄漏（適用時）、注射部位泄漏（適用時）、附件使用性能（適用時）。

4.4.8其他填充物乳房植入體的性能要求：

若使用非矽凝膠或生理鹽水的填充物，應提供殼體性能和完整(zheng)性的長期資料，以評價填充材料與殼體材料之間的相容性。填充物為聚合物時，應提供聚合物名稱、配方、純化方法、完整(zheng)的物理和化學性能（包括結構分析、分子量、交聯度、黏度等）以及浸提試驗，對痕量金屬、重金屬和浸出物進行定量分析。填充物為非聚合物時，應給(gei)出填充物名稱、成分、純化方法、完整(zheng)的物理和化學特性。

5.生物學特性研究

乳房植入體屬於與組織持久接觸的植入性醫療器械，應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》、YY/T 0647《無源外科植入物 乳房植入物的專(zhuan)用要求》、GB/T 16175《醫用有機矽材料生物學評價試驗方法》進行生物學評價或試驗，需考慮的生物相容性風險包括但不限於：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢(man)性全身毒性、慢(man)性全身毒性、植入後局部反應、遺傳毒性、生殖毒性、免疫毒性、致癌性、材料介導致熱性等。

建議分別對矽橡膠殼體和矽凝膠填充物進行生物學評價。建議開展生物學評價時將植入物表麵特性作為重要的考慮因素(su)對所選取(qu)樣品的代表性進行充分論證。

結合產品植入體內滲出的物質進行分析評估，建議參照GB/T 16886.16提供相關物質的毒代動力學資料，包括在體內的轉移、分布和排除的情況。

6.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（如幹熱滅菌等）和無菌保證水平（SAL）。乳房植入體的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。參考滅菌相關標準等提供滅菌確認報告。若產品經滅菌後可能產生殘留物質，應當對滅菌後的產品進行殘留物毒性的研究並提供相關研究資料，包括殘留物信息、采取(qu)的處理方法、最高殘留上限及其依(yi)據。對於經輻照滅菌的產品，明確輻照劑量並提供其確定依(yi)據。提供乳房植入體對滅菌工藝耐受性的支持性資料。

7.動物試驗研究

參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是(shi)否(fu)需要進行動物試驗。若經決策需進行動物試驗，參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施(shi)質量保證》設計並開展動物試驗，提供規範的動物試驗研究資料。

8.穩定性研究

8.1貨架有效期

可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供乳房植入體貨架有效期和包裝研究資料報告。產品性能穩定性驗證需選擇與乳房植入體貨架有效期密切相關的物理化學性能項目、無菌項目。

8.2使用穩定性

乳房植入體使用穩定性是(shi)指在生產企業規定的預期壽命內，在正常使用情況下，產品的性能功能維持穩定以滿足使用要求。注冊申請人宜給(gei)出乳房植入體的預期壽命，如植入10年時的耐久百分比等，並提供使用穩定性研究資料。性能研究資料、臨床評價資料中的相關證據可用於支持產品的使用穩定性。

8.3運輸穩定性

提供運輸穩定性證明在注冊申請人規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會(hui)對醫療器械的特性和性能、包裝係統性能造成不利影響。根據適用情況可選擇人工搬(ban)運、堆碼、振動、低氣壓、集中衝擊等模擬運輸試驗。

8.4若使用非矽凝膠或生理鹽水的其他填充物，其他聚合物或非聚合物的穩定性可能未知，因此含(han)有其他填充物的乳房植入體應提供實時穩定性試驗資料。在試驗報告中應顯示(shi)時間或溫度對填充材料的物理性能和化學成分的影響，這些(xie)影響包括（不限於）殼體和凝膠的力學性能穩定性、化學性能穩定性（浸提試驗、紅外、凝膠的分子量分布等）。

（四）臨床評價資料

按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關的文件要求提交臨床評價資料。

除《決策是(shi)否(fu)開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》中提出的可免於臨床試驗的情形外，該類產品均需開展臨床試驗。臨床試驗可參考《醫療器械臨床試驗設計技術指導原則》進行設計，若在境內開展臨床試驗，需符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》的要求，參考《醫療器械臨床評價報告技術指導原則》編(bian)製臨床評價報告。注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。

1.乳房植入體的適用範圍

乳房植入體的適用範圍一般涉及四種方麵：隆乳、乳房再造、隆乳後植入物更換、再造後植入物更換。由於存在單個受試者兩側乳房因不同原因進行不同預期用途的乳房植入的情況，因此每個受試者和每個乳房植入體都(du)需記錄並分析數據。

在臨床試驗開始時按受試者進行乳房植入時最初的預期用途對受試者和乳房植入體進行如下分類：

1.1如果乳房再造的受試者做了健(jian)側的隆乳，則應將此受試者歸為乳房再造。而乳房植入體則應歸為一個隆乳，一個乳房再造。

1.2如果隆乳後植入物更換的受試者做了健(jian)側的隆乳，則應將此受試者歸為隆乳後植入物更換受試者。而乳房植入體則應歸為一個隆乳後植入物更換，一個隆乳。

1.3即使乳房植入體在臨床試驗過程中被(bei)取(qu)出和更換（即在最初植入後），也需將此受試者和乳房植入體歸入最初的預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳後植入物更換、再造後植入物更換）。

2.試驗設計

2.1建議采用平行對照設計，對照組應選擇在境內已獲(huo)準上市的類似的乳房植入體。試驗組和對照組采用統一的入選標準和排除標準，臨床觀察及隨訪時間應相同。

2.2如果不采用隨機平行對照，則需提供不采用隨機平行對照的原因，此時應采用單組目標值法進行統計，目標值需以大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據確認。

3.主(zhu)要評價指標

對於乳房植入體來說，破裂和包膜攣縮（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為臨床主(zhu)要評價指標。對於矽凝膠填充乳房植入體,主(zhu)要評價指標為植入後3年的破裂和包膜攣縮；對於生理鹽水填充乳房植入體，主(zhu)要評價指標為植入後2年的破裂和包膜攣縮。

4.次要有效性評價指標

4.1受試者感受綜合評分（PRO）

在術前的時間點以及在術後第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進行PRO評價，收集PRO評價的結果，以評價乳房植入體的效果。對乳房再造受試者，需描述植入手術的時間（延(yan)遲植入或即刻(ke)植入）。這些(xie)評價包括但不限於：自尊心的評價（如羅森伯(bo)格自尊量表或田(tian)納(na)西州自我觀念量表）；身體形象的評價（如身體自尊量表）；一般健(jian)康狀況的評價（如SF-36量表，醫學結果研究（MOS）20項健(jian)康調查表）。

4.2滿意度

受試者報告的滿意度度量需包括以下方麵：術前預期；初次手術操作；輔助手術和醫學操作；並發症；乳房植入體的摘(zhai)除，不管該植入物是(shi)否(fu)被(bei)替換；是(shi)否(fu)達到了乳房植入體預期的效果；受試者是(shi)否(fu)需要重新手術。

對於植入手術後反映不滿意的受試者，需規定記錄如下信息：不滿意的詳細原因；並發症的存在與否(fu)、嚴重程度、狀態（即解決或未解決），以及解決的辦(ban)法。

4.3解剖效果

需規定收集隆乳患者和隆乳後植入物更換患者的乳房植入體解剖效果數據，可通過比較前後乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標準化測量的配對分析來完成。例如，收集每個受試者的如下信息：基線、臨床試驗結束(shu)時乳罩杯大小的頻(pin)度分布，以及與基線相比發生的變化；基線、臨床試驗結束(shu)時的平均胸圍（±標準偏差），以及與基線相比發生的變化。

5.安全性評價指標

5.1並發症

所有並發症(無論並發症是(shi)否(fu)與乳房植入體有關)的發生率、發生時間和判定，如破裂、包膜攣縮（包括Baker分級）、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋(ye)的團塊(kuai)形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫源性損傷等；

5.1.1關於破裂，需關注如下內容：

5.1.1.1乳房植入體破裂是(shi)填充矽凝膠的乳房植入體的主(zhu)要安全因素(su)，填充矽凝膠的乳房植入體破裂時，受試者和醫生通常都(du)不知情。破裂可能是(shi)囊內的（凝膠仍(reng)然保持在植入物周圍的瘢痕組織囊內），可能是(shi)囊外的（凝膠擴散出瘢痕組織囊，但仍(reng)位於乳房組織內），也可能涉及凝膠的遊走（凝膠擴散到乳房之外）。

5.1.1.2建議將磁共(gong)振成像（MRI）檢查作為探測填充矽凝膠的乳房植入體無症狀破裂的首選方法。需使用專(zhuan)用的乳房線圈來進行乳房的MRI，磁體一般需1.5特斯拉,需由兩名對乳房植入體MRI檢查有經驗的放射科醫生共(gong)同閱片，各放射醫生都(du)應對每份MRI檢查進行獨立的評價，並按照確定的、疑似的/不確定的，或無/完好對是(shi)否(fu)存在破裂進行評價。

5.1.1.3對於取(qu)出的乳房植入體，需在取(qu)出時做出最終的破裂判定。如經MRI檢查為確定或不確定破裂的乳房植入體未進行取(qu)出，破裂的判定應基於MRI評價醫生中最壞的閱片結果。

5.1.1.4所有受試者需在植入後第1、第3、第5年時接受MRI評價，確認發生破裂的相關情況是(shi)否(fu)與已批準上市的矽凝膠填充乳房植入體的標簽中的推薦方法和發生頻(pin)度一致,如果由於申請注冊乳房植入體的力學或化學性質使得破裂無法通過MRI來觀察，建議采用靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。

5.1.1.5需規定收集如下數據，對破裂進行評價：

a.用影像診斷或其他具有相當的靈敏度和特異性的手段(duan)對受試人群進行前瞻(zhan)性、連續的篩查，以獲(huo)得在臨床試驗整(zheng)個過程中的破裂發生率。

b.觀察囊內凝膠、囊外凝膠和凝膠遊走的發生頻(pin)度，以及所有有症狀或無症狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠遊走去(qu)向。

c.詳細描述所有有症狀或無症狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健(jian)康狀況，包括受試者的臨床過程和其健(jian)康狀況的嚴重程度。全身健(jian)康狀況建議開展結締組織病（CTD）的篩查。

5.1.1.6此外，還需收集破裂事件中的發生率、患病率和Kaplan-Meier率：

a.確定或不確定破裂的MRI診斷（不管是(shi)否(fu)通過摘(zhai)除加以確認）。如果評價醫生對MRI檢查結果不一致，需按照最壞的閱片結果計入無症狀破裂發生率。

b.摘(zhai)除時記錄的破裂(不管MRI作何診斷)。

c.基於前三項來源的破裂數據的總破裂發生率。

對每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體，需收集與破裂有關的所有診斷操作的日期和結果的總結。收集這些(xie)診斷操作的實際報告（如MRI報告，乳腺影像報告），並收集有更換或無更換的乳房植入體的手術取(qu)出報告，以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態。

5.1.1.7對於擬申報注冊的乳房植入體，其在臨床試驗中植入1年的破裂率應不大於2%，植入3年的破裂率應不大於6%，植入5年的破裂率應不大於10%。

對於填充非矽凝膠填充物的其它乳房植入體，也需規定按照上述步驟收集相關信息。

5.1.2乳頭或乳房感覺改(gai)變的發生率、發生時間和嚴重程度；

5.1.3對哺乳的幹擾和/或哺乳困難的發生率、發生時間和嚴重性，以及嚐試哺乳不成功的頻(pin)率；

5.1.4懷孕(yun)困難的發生率、發生時間和性質；

5.1.5受試者死亡的發生率、發生時間和原因（死亡原因須(xu)從屍檢中獲(huo)得）；

5.1.6植入後新診斷的乳腺癌的發生率、發生時間和類型，包括所有由於乳房植入導致的乳房成像困難/幹擾；

5.1.7新結締組織病（CTD）的發生率、發生時間和程度，詳細描述體征和症狀。需對所有受試者術前、術後第1、第3、第5年進行CTD評價。如發生CTD，需由風濕病醫生對受試者進行隨訪評價，收集血清學信息（如抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球(qiu)蛋白濃度、C反應蛋白（CRP）、抗心磷脂抗體（IgG和IgM）、單克隆蛋白的評價、補體濃度等）。

對於CTD，需規定如下內容:

5.1.7.1CTD診斷：CTD診斷包括風濕病(如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發性肌炎和皮膚肌炎等）和風濕性綜合征（如雷諾(氏)現象、斯耶格倫(氏)綜合征、CREST綜合征、硬斑病、腕管綜合征、類多發性硬化症、類多發性骨(gu)髓瘤綜合征、慢(man)性疲勞綜合征和纖(xian)維肌痛等）。需收集每個組每個受試者的如下信息：每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析（如1減去(qu)無全身性紅斑狼瘡的隨時間變化的生存率）；對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷，在每個時間點上單獨統計的累計CTD發生率。

5.1.7.2CTD體征/症狀：體征/症狀根據解剖或身體功能區域(yu)（如皮膚、肌肉、關節、消化道、呼吸係統、神經係統、全身）進行分類。例如：皮膚包括脫發、麵部皮疹、瘙癢和瘀斑；肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高；關節包括關節痛、關節炎和晨僵；神經係統包括認知機能障礙(ai)、記憶問題、周圍神經病和類似多發性硬化的症狀；全身包括疲勞、全身痛、發熱和抑鬱。需收集每個受試者的如下數據：每個症狀類別的Kaplan-Meier分析描述一種或多種陽性症狀的受試者的Kaplan-Meier分析；每個時間點上至少(shao)一個CTD體征/症狀類別的累計發生率。

5.1.7.3單個的CTD體征和症狀：單個的CTD體征和症狀包括脫發、麵部皮疹、光過敏、幹眼、口幹燥、關節痛、肌痛、神經痛、吞咽困難、超過30分鍾的晨僵、眼睛發炎/視網膜炎視神經炎、肌無力、超過六星期的關節腫脹(zhang)、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結病、認知機能障礙(ai)、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫(cuo)傷或出血、紫癜、不明原因的發熱、蕁麻疹、毛細管擴張和瘀點。需收集每個受試者的如下數據:每個時間點每單個CTD體征和症狀的累計發生率;乳房植入體破裂的情況、報告的並發症以及報告在乳房植入體植入前無CTD體征和症狀的受試者的滿意度;報告的新CTD體征、症狀類、發生率與發表文獻或其他可比來源（如其他類型乳房植入體的受試者的數據、尋求其他類型整(zheng)形手術的受試者數據）信息的比較。

對於以上提及的所有並發症，均需計算並發症累計發生率，並闡述每種並發症在每個時間點的累計發生率，需對每組的逐個受試者和逐個乳房植入體進行統計。數據集需包括有或無更換的再次手術和摘(zhai)除。發生率應基於該時間點的受試者數或乳房植入體數進行計算。

如在同一受試者或乳房中相同的並發症報告了超過一次，且該並發症伴隨在整(zheng)個隨訪期間，應計為一次。如一個受試者或乳房出現了一個並發症，該並發症解決後又在後續的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發生，則應計為兩次。

如在同一受試者或乳房有超過一個不同的並發症，則每個並發症都(du)應計入，計算各並發症的發生率（每個受試者和每個乳房植入體各計一次）。每個包膜攣縮級別都(du)應考慮為一種新的或不同的並發症，植入後新診斷的乳腺癌也應算作一種新的並發症。

此外，當患者出現與基線不同的體征和症狀時，受試者需接受相關專(zhuan)家的診斷和治療，並規定需轉診的標準（如出現的數量和類型），並記錄根據該標準接受專(zhuan)家治療的受試者比例。

5.2再手術、附加手術操作

5.2.1再手術的主(zhu)要原因

再手術是(shi)指在一個給(gei)定時間點上對受試者進行的單次手術，包括一個或兩個植入物。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術，應計為不同的再手術。醫生需報告單次再手術的一個或多個原因。

若發生再手術原因為多個，需確定其主(zhu)要原因，建議考慮如下情況：破裂/縮小；感染；包膜攣縮；壞死/擠出；血腫/血清腫；傷口延(yan)遲愈合；乳房疼痛；植入物錯位；波紋；可觸摸到/可見；不對稱；下垂；瘢痕增生；乳頭並發症；乳房植入體損傷/醫源性；乳腺癌；活檢；受試者請求改(gai)變樣式/尺寸。

需記錄每個時間點每組的再手術的累積主(zhu)要原因，以及從初次植入到該時間點的再手術總數，並計算各主(zhu)要原因的發生率。

5.2.2附加外科操作的類型

在一次再手術中可進行多個外科操作，如：囊切開術、囊切除術、更換乳房植入體的摘(zhai)除、不做更換的乳房植入體摘(zhai)除、鹽水容積調節、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側腋(ye)區或手臂(bi)團塊(kuai)/淋巴結的切除、以及活檢/囊腫的摘(zhai)除等。

需記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型以及初次植入到該時間點的附加外科操作總數，並計算每組附加外科操作的發生率。如果一個再手術報告的操作類型超過一種，應報告所有執行的操作。

5.3乳房影像數據

需對所有接受乳房影像篩查後乳房影像疑似腫瘤受試者單獨分析：

a.不管活檢結果如何；

b.惡(e)性腫瘤活檢陽性；

c.惡(e)性腫瘤活檢陰性。

每種事件的分析應包含(han)：每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的非累計性時間點的患病率。每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的累計發生率。以上發生率均應基於該時間點的受試者數或乳房植入體數，並將以上數據與文獻中報道的年齡匹配組的數據進行比較。

6.臨床試驗樣本量

注冊申請人需使受試者數量足夠滿足統計學要求，以支持試驗組在臨床主(zhu)要評價指標上與合適對照組（包括大量文獻報道的公認的安全性和有效性數據）的對比結果（等效、非劣效或優效）具有統計學意義(yi)。樣本量的計算可以基於試驗組與對照組的具有臨床意義(yi)的顯著性差異來確定，也可基於達到目標值的精度來確定，同時需考慮整(zheng)個隨訪時間的失訪率。

注冊申請人需提供樣本量足以評價乳房植入體安全性和有效性的統計論證，包括以下內容：

6.1臨床效果的界值（即要評價的反應變量的臨床顯著性差異）；

6.2 I類錯誤水平α和II類錯誤水平β值（如適用）；

6.3對率進行估計的所需精度（如：定義(yi)為可信區間的一半）；

6.4反應變量的預期方差（如果已知）；

6.5所用到的假設或統計公式，列出所用的參考文獻；

6.6失訪率的合理估計；

6.7所有用到的計算過程或統計軟件（應采用公認的統計軟件如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

對於采用目標值法進行設計的用於隆乳的臨床試驗，鑒於乳房植入體臨床主(zhu)要評價指標為破裂率和包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級），而隆乳手術植入5年的平均破裂率為2%，其95%單側可信區間界限值（目標值）為10%，植入5年的平均包膜攣縮率（Baker分級Ⅲ、Ⅳ級）為14%（鑒於15年和5年的包膜攣縮率相近(jin)，借鑒15年包膜攣縮率數據），其95%單側可信區間界限值（目標值）為24%，因此臨床試驗需要的最低樣本量應為188名受試者。該樣本量是(shi)最終完成5年隨訪的受試者例數。假設從術後1年到術後5年之間的失訪率是(shi)20%，則注冊申請人應保證在術後1年的隨訪受試者數至少(shao)為235名。鑒於從術後1年到術後5年之間保持隨訪率高於80%非常困難，因此注冊申請人在首次注冊申報時提交的臨床試驗資料中，術後1年隨訪的樣本量應不低於235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數據的獲(huo)得，建議在受試者入組時適當增加初始樣本量。上述樣本量是(shi)基於隆乳手術的文獻數據計算得出，故入選的適用範圍應僅(jin)限於隆乳，且所得數據進行統計得出的臨床結論也僅(jin)支持隆乳的適用範圍。

對於采用隨機平行對照設計的臨床試驗，四種適用範圍 （隆乳、乳房再造、隆乳後植入物更換、再造後植入物更換）可合並進行統計，統計的結果可支持四種預期用途。

為了對乳房植入體的安全性和有效性評價提供有意義(yi)的數據，無論是(shi)采用隨機平行對照設計還是(shi)單組目標值法設計，均需保證每個時間點的受試者人群相對於初始受試人群的隨訪率不低於80%。

7.臨床試驗隨訪時間

乳房植入體產品的臨床試驗隨訪時間一般在10年或以上。對於矽凝膠填充乳房植入體,注冊申請人需提交至少(shao)3年的上市前臨床試驗數據，以支持其注冊批準；對於生理鹽水填充乳房植入體，注冊申請人需提交至少(shao)2年的上市前臨床試驗數據，以支持其首次注冊批準。注冊申請人可在申報過程中更新所提交的產品臨床隨訪數據資料，同時繼續按照臨床試驗方案完成臨床試驗，在產品延(yan)續注冊時提交臨床試驗資料。對於其他填充物或特殊設計的乳房植入體產品，則需根據風險評估確定上市前臨床試驗的時間。

定期對並發症進行評價，隨訪時間為6-10周、1年及每年隨訪。每年均需對受試者進行評價，以減少(shao)在隨訪過程中丟失的受試者數量。

對於磁共(gong)振篩查無症狀的破裂、結締組織疾病評價和受試者報告的結果評價（PRO），應進行兩年一次的隨訪評價。

對於做過乳房植入體摘(zhai)除並換用受試的乳房植入體，或摘(zhai)除後不更換的受試者，應按照臨床方案的規定繼續采集這些(xie)受試者的安全性數據。

8.統計方法及結果評價

8.1臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。應明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義(yi)的界值（優效、非劣效、等效界值或目標值）等，界值的確定應有客觀依(yi)據。

需嚴格按照臨床試驗方案進行臨床試驗，並在臨床試驗報告中提供安全性和有效性數據。注意可能其中有個別內容（如無症狀破裂的信息）不適用於填充生理鹽水的乳房植入體。

8.2失訪分析

臨床試驗報告應明確所有病例是(shi)否(fu)全部完成隨訪，完成的隨訪病例是(shi)否(fu)均納(na)入統計。失訪病例需明確失訪原因。

較高的失訪率會(hui)影響臨床試驗的說服力，因此需提供一項具有完整(zheng)數據受試者與無完整(zheng)數據受試者的基線特征的對比，以查明是(shi)否(fu)存在非應答性偏差。需在臨床試驗結束(shu)時聯絡在隨訪中丟失的受試者，以確定這些(xie)受試者的結果是(shi)否(fu)與那些(xie)配合隨訪的受試者一致。

8.3人口統計學和基線特征

臨床方案中需規定收集以下關於人口統計學和基線特征的信息。

8.3.1受試者人口統計學（以受試者為基礎）：受試者年齡、身高、體重、月經情況；

8.3.2受試者基線特征（以受試者為基礎）：預期用途（即隆乳、乳房再造、隆乳後植入物更換、再造後植入物更換）；

8.3.3植入物基線特征（以植入物為基礎）：植入物表麵類型（如基於成品器械的表麵粗糙度分為光麵＜10μm、微絨毛麵10~50μm、粗絨毛麵＞50μm）、植入物形狀（如圓型或解剖型）、植入物結構（如單腔、雙腔）、植入物尺寸、閥的類型（如適用）；

8.3.4手術基線特征：切口位置（如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋(ye)窩切口）、切開大小、植入物植入位置（胸大肌下，乳腺下，或經皮膚擴張後的皮下）、乳房再造的時機（即刻(ke)植入或延(yan)遲植入）、術中灌洗袋及灌洗液的使用和類型（如適用）、術中放置負壓引(yin)流管（如使用）。

8.4安全性指標分析舉例

並發症的Kaplan-Meier分析需對每種並發症提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入體的方式所進行的Kaplan-Meier分析，不管這些(xie)並發症是(shi)否(fu)與該乳房植入體有關。Kaplan-Meier分析應包括有植入物更換或無植入物更換的再手術和摘(zhai)除。對於包膜攣縮，企業應對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進行分析，同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進行合並分析。

8.5有效性分析舉例

需提供每個有效PRO度量平均值（±標準偏差）的變化（從術前到每次就(jiu)診）。對每個組都(du)應逐個受試者地報告這些(xie)結果。分母應為每個就(jiu)診間隔內評價的受試者數。需把得到的結果與公開的正常PRO數據進行比較。

（五）產品說明書和標簽樣稿

1.說明書、標簽和包裝標識應符合醫療器械說明書和標簽相關規章(zhang)文件的要求，還應符合YY/T0640《無源外科植入物 通用要求》和YY/T0647《無源外科植入物 乳房植入物的專(zhuan)用要求》中的相關要求。

2.說明書提示(shi)信息應至少(shao)包括以下內容，其中對產品風險的警示(shi)程度不得低於本指導原則所列內容：

2.1乳房植入體隨著植入時間的增加，出現並發症的可能性也會(hui)增加，其中一些(xie)需要進行手術治療，甚至取(qu)出乳房植入體。

2.2任(ren)何相關的禁忌(ji)證（包括由於影響乳房植入體完整(zheng)性或性能而禁忌(ji)的外科操作）。

2.3任(ren)何有關的適用警告，包括但不限於：

2.3.1 BIA-ALCL相關的警示(shi)信息描述

BIA-ALCL是(shi)一種出現在乳房植入體周圍的獨特類型的T細胞淋巴瘤，BIA-ALCL是(shi)較為罕見的疾病，其具體發病率尚(shang)不確定。

現已明確這種腫瘤的發生與乳房植入體表麵特性相關。與光麵乳房植入體相比，毛麵植入體的BIA-ALCL風險更高。其中部分粗絨毛麵乳房植入體與該腫瘤可能具有更高的相關性。

BIA-ALCL的主(zhu)要臨床表現是(shi)積液和腫塊(kuai)，當患者發現植入部位附近(jin)出現以上症狀應及時就(jiu)醫，明確診斷並進行治療。

2.3.2醫生應關注BIA-ALCL等疾病的最新進展，在術前請將乳房植入體可能的風險告知患者，包括BIA-ALCL相關風險等信息。

告知患者植入乳房植入體後遵醫囑(zhu)定期複查，複查時間建議參照中華(hua)醫學會(hui)整(zheng)形外科學分會(hui)乳房專(zhuan)業學組發布的現行《矽膠乳房假體隆乳術臨床技術指南》。

2.3.3不得進行閉合式包膜切開術，因為存在導致乳房植入體破裂的潛在風險。

2.3.4對於手術中充注生理鹽水等內容物的乳房植入體，明確不得向乳房植入體中加入除了所推薦材料外的其他材料成分。

2.3.5警告乳房植入體若過度膨脹(zhang)或過度填充所造成的後果，包括暫時性的影響。

2.4任(ren)何有關的預防措施(shi)。

2.5潛在並發症的列表，例如包膜攣縮、破裂、泄漏、縮小、起皺、全身反應等。針對並發症患者可采取(qu)的解決或緩解方法。

2.6術前對患者的操作（如預防性抗生素(su)）、手術室操作（如手術中應準備什麼(me)器材），以及有關問題的處理程序。

2.7可采用的植入及手術方法。

2.8術中測試程序，以確保乳房植入體的完整(zheng)性和正確放置（如有必要）。

2.9術後患者護理的說明，包括手術後的預期狀況、術後應向醫生立即報告的症狀、恢複期的時間長度、活動等限製情況、如何監測乳房植入體的完整(zheng)性和位置等。

2.10關於如何避免或減少(shao)與外科操作有關的乳房植入體破裂的說明。

2.11植入物對診斷技術（如乳房成像、核磁等）的影響。對於帶有微應答器的乳房植入體，應告知患者微應答器的功能及風險，讓患者決定是(shi)否(fu)接受。詳述帶微應答器乳房植入體的磁共(gong)振兼容性相關的技術條件及注意事項。建議製作特定的患者信息卡(ka)以詳細記錄該產品磁共(gong)振兼容性相關的技術條件及注意事項。

2.12乳房植入體的壽命是(shi)有限的，參照YY/T 0647明確有關預期壽命的信息。

2.13關於是(shi)否(fu)接受植入乳房植入體患者需考慮的各種因素(su)（例如，乳房植入體的壽命是(shi)有限的，可能多次手術，植入後對乳房的影響及改(gai)變不可逆，乳房植入體可能會(hui)影響哺乳功能，常規的乳房影像篩查可能會(hui)更困難，可能會(hui)有健(jian)康保險覆蓋範圍的問題等）。

2.14其他需要告知患者的信息，例如：乳房植入體的材料和原理（如預填充或充注式）、尺寸和形狀、表麵特征（光麵或毛麵）、作為植入物可被(bei)觸摸感知、切口部位、預期受益及預期風險等。

2.15乳房植入體有關的產品性能描述（依(yi)賴(lai)於乳房植入體的類型）。

參照YY/T0647 描述乳房植入體的表麵類型、平均粗糙度或峰(feng)值穀值信息，概述表麵處理的方式、毛麵形成的方式。

建議描述乳房植入體的充盈度、矽凝膠內容物的特性（如內聚力、針入度等）相關信息。

2.16對於微絨毛麵和粗絨毛麵的乳房植入體，建議基於臨床評價資料，結合申報產品表麵特性可能帶來的受益與風險分別說明不同表麵類型的乳房植入體臨床應用的場景(jing)。

2.17在說明書中明確注冊人、生產企業的聯係方式，如電話、通訊地址、郵箱、傳真等。

（六）上市後隨訪要求

該類產品上市後，注冊申請人需對植入的產品進行臨床隨訪，收集不良事件，關注乳房植入體相關間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）的發生情況，並對產品進行周期性的風險-受益評價。

對於帶有微應答器的乳房植入體，鑒於存在偽影效應等磁共(gong)振兼容性風險，對患者術後MRI檢查胸部疾病的診斷準確性帶來影響，建議申請人製定並嚴格按照相關實施(shi)計劃以確保患者的知情權，幫(bang)助患者將磁共(gong)振兼容性相關的技術條件及注意事項準確地傳達給(gei)其他的影像科醫生。

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附表1